?赵作涛
撰写者丨赵作涛陈玉迪（医院）
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慢性荨麻疹主要表现为超过6周的皮肤风团和/或血管性水肿，并伴有明显的皮肤瘙痒或烧灼感。肥大细胞在慢性荨麻疹的发病中起到至关重要的作用。肥大细胞的活化信号在不同类型的慢性荨麻疹患者中具有异质性。因此，慢性荨麻疹的病因与诱发因素多种多样，如食物、药物、压力、感染、物理性刺激或自身免疫因素等都可能诱发慢性荨麻疹。活化的皮肤肥大细胞释放的组胺及其它炎性介质，如血小板激活因子等导致感觉神经敏化、血管扩张、毛细血管通透性增加及皮损区域炎症细胞募集。从而使患者出现风团、神经敏化及瘙痒的症状。
抗组胺药自年即获批用于治疗荨麻疹。持续的抗组胺治疗对于慢性荨麻疹的治疗是十分重要的，且有研究报道连续使用抗组胺药物数年亦具有极佳的安全性。使用H1抗组胺药治疗荨麻疹符合该药物的作用机制，也得到了大量临床研究结果的证实。H1抗组胺药对组胺H1受体的无活性状态具有高亲和力，并可使H1受体稳定在这种结构中，将更多的受体转向无活性状态以达到控制症状的目的。
01
第一代H1抗组胺药
目前，最新版国际荨麻疹指南已不再推荐常规使用第一代H1抗组胺药用于慢性荨麻疹患者。其可通过血脑屏障进而影响神经系统功能是人们最为担心的不良反应之一。因组胺是大脑中重要的神经介质，在大脑的乳头结节核内存在约个可释放组胺的神经元。当这些神经元被激活时，会刺激大脑、小脑、垂体后叶和脊髓等多处的H1受体，从而增加昼夜睡眠/觉醒周期中的觉醒程度、强化知识存储，并在体液平衡调节、抑制进食、调节体温等方面发挥作用。
第一代H1抗组胺药可透过血脑屏障，进而造成中枢神经系统不良反应。若在白天口服第一代H1抗组胺药，即使只应用1倍标准剂量，也会造成困倦、乏力。而在夜间口服第一代H1抗组胺药将延长快速动眼睡眠（REM）的潜伏期，并缩短REM时间从而降低睡眠质量。
长期口服第一代H1抗组胺药将影响患者的注意力与记忆力，并影响其学习、工作效率，进而影响生命质量。同时，第一代H1抗组胺药还有明显的抗胆碱能效应，并且可能与酒精及其它多种药物共同影响中枢神经系统，如止痛药、安眠药、镇静药及抗抑郁药等。最常报道出现不良反应的第一代抗组胺药包括异丙嗪、苯海拉明、酮替芬和马来酸氯苯那敏。
02
第二代H1抗组胺药
第二代H1抗组胺药因不能通过血脑屏障，因而无镇静作用，且其对组胺H1受体具有高选择性，从而较少出现抗胆碱能相关不良反应。最新版国际荨麻疹指南推荐第二代H1抗组胺药作为慢性荨麻疹的一线治疗。当用药2～4周后症状仍未得到有效控制，则推荐增加第二代非镇静抗组胺药剂量（最高可增加至4倍标准剂量）以提高疗效。
有研究提示，第二代H1抗组胺药不仅可以阻断组胺的作用，还具有潜在的抗炎作用，其可抑制多种炎症介质，如白三烯、前列腺素、血栓素、血小板活化因子、缓激肽等，参与免疫反应。其相关作用可以用增加肥大细胞膜稳定性加以解释。这种不依赖于抗组胺作用的免疫调节作用表现出不同的剂量-反应曲线。
因此，需要应用加倍剂量的第二代H1抗组胺药以达到该效果。但是早期的第二代抗组胺药物（如阿司咪唑、特非那定）与需细胞色素PA4酶代谢的药物（如酮康唑或红霉素）同服时会增加药物的血药浓度，可能导致QT间期延长和个别病例出现尖端扭转型室性心律失常等心脏毒副作用。这两种药物在大多数国家已不再使用，指南也不推荐将这两种药物用于慢性荨麻疹患者。
03
联合用药安全性
尽管最新版国际荨麻疹指南并不推荐联合使用不同种类的抗组胺药，但在实际临床工作中仍有较多临床医生习惯将不同种类的抗组胺药，如第一代H1抗组胺药与第二代H1抗组胺药联用，或将H1抗组胺药与H2抗组胺药联合使用。联合使用2种或多种不同种类的抗组胺药时，若二者竞争同一代谢途径，则可增加H1抗组胺药血药浓度-时间曲线下面积，继而增强其作用于H1受体的效果。
一项研究报道，西米替丁（H2抗组胺药）可显著提高氯雷他定的血药浓度，这是因为二者相互竞争细胞色素P酶。而将西米替丁与西替利嗪联合使用并不增加西替利嗪的血药浓度，这是因为西替利嗪经肾脏代谢。由此可见，此种用药方式并非基于真正的协同效应原理。需要警惕血药浓度升高导致的相关不良反应的发生。
据研究显示，抗组胺药（1～4倍标准剂量）仅可控制约50％的慢性自发性荨麻疹患者的临床症状。然而仍有约50％的患者即使增加抗组胺药物剂量至2～4倍，仍然控制不佳。在此种情况下，可考虑使用奥马珠单克隆抗体或环孢霉素。
小结
目前，第二代H1抗组胺药用于慢性荨麻疹的治疗的有效性和安全性已得到广泛认可。在未来我们如果能设计出标准化的H1抗组胺药加量及减量流程将更利于慢性荨麻疹患者的管理。另外若能寻找到可以预测抗组胺药抵抗的相关免疫学指标将可以协助临床医生为患者及时制定个性化的诊疗方案。
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