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慢性荨麻疹（CU）是指风团每天或几乎每天发作，病程超过6周者。风团多为Ⅰ型变态反应所激发，是一种皮肤、黏膜局限性、暂时性水肿反应，由肥大细胞及部分嗜碱性粒细胞脱颗粒释放组胺等血管活性物质，使皮肤、黏膜小血管扩张和通透性增加引起。除Ⅰ型变态反应外，CU患者还存在自身免疫失衡因素，临床上，针对CU患者的免疫状态用生物制剂干预能明显提高抗组胺药的临床疗效。

作者单位：医院皮肤科

有研究表明，CU组皮损处白细胞介素（IL）4、5、6、10及干扰素（IFN）γ水平均明显高于健康对照组［1-3］，提示CU患者存在Th1/Th2细胞失衡。研究表明，肿瘤坏死因子（TNF）α在CU发病中发挥重要作用，并与病情严重程度相关［4］。IL?1能使角质形成细胞和中性粒细胞活化，并在IL?17的作用下进一步放大，与荨麻疹发病相关［5］。因此，CU患者Th1、Th2细胞均存在一定的活化现象，但可能更多表现在Th2细胞上。有50%的CU患者存在抗肥大细胞表面受体的IgE高亲和力受体（FcεRⅠ）的自身抗体，5％～10％CU患者存在抗IgE自身抗体。抗FcεRⅠ抗体和抗lgE自身抗体均可导致肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面相邻FcεRⅠ受体的桥连，诱导肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组胺及其前炎症介质，从而导致过敏反应或CU。有研究表明，CU组外周血抗FcεRⅠ抗体和抗IgE抗体水平均明显高于健康对照组，差异有统计学意义。抗幽门螺旋杆菌抗体或抗甲状腺球蛋白抗体阳性的CU患者中，抗FcεRⅠ抗体阳性率均较健康人高，提示抗FcεRⅠ抗体、抗IgE抗体在CU中发挥关键性作用，抗幽门螺旋杆菌抗体、抗甲状腺球蛋白抗体起间接作用［6］。

2.1卡介苗多糖核酸：具有多种免疫调节功能，能抑制体液免疫，增强细胞免疫作用，是临床上较重要的免疫调节剂之一。研究表明，CU患者外周血IL?2+细胞比例及IL?2水平明显低于健康对照组，外周血IL?10+细胞比例及IL?10水平明显高于健康对照组；CU患者细胞在体外培养液中IL?2水平随着卡介苗多糖核酸浓度的增加而升高，IL?10水平随之降低［3］。因此，卡介苗多糖核酸具有调节CU患者外周血Th1/Th2细胞失衡的功能，可作为联合抗组胺药治疗CU的辅助药物之一。

2.2注射用免疫球蛋白（IVIG）：具有多种免疫调节功能，其中包括FcεR受体阻滞，加速自身抗体清除，增加FcγRⅡβ的表达，增强Treg细胞功能，因而具备治疗CU的分子生物学基础。有学者给予6例其他药物无效的CU患者高剂量IVIG2g/kg，每4~6周1次，第1个疗程患者风团、瘙痒均得到明显改善，2~4个疗程后4例完全缓解，1例需长达7个月以上继续治疗才能达到改善，1例在第4个疗程后轻度复发，第5个疗程后再次改善［7］。IVIG不是对所有类型CU均适用，尤其日光性CU。有学者报道，用IVIG治疗10例难治性日光性CU，除1例失访外，9例患者中仅有2例得到缓解［8］。

2.3IL?1阻滞剂：目前主要用于治疗Schnitzler综合征。Schnitzler综合征是一种少见的获得性自身炎症疾病，多见于中老年，主要表现为慢性复发荨麻疹、单克隆IgA、IgG或IgM异常，但无恶性淋巴细胞疾病的诊断依据，其发病可能与IL?1抗体活性有关，临床用抗组胺药治疗一般无效。IL?1阻滞剂主要有阿那白滞素（anakinra）和卡那单抗（canakinumab）。有报道阿那白滞素治疗对抗组胺药物抵抗的Schnitzler综合征有明显疗效［9］。卡那单抗是选择性抗IL?1β单抗，并有更长的半衰期。有学者对8例Schnitzler综合征患者停用阿那白滞素后改用卡那单抗，每月皮下注射mg，首次治疗14d后达到临床缓解，只有1例患者在治疗第2次治疗后不久因复发而放弃治疗，余7例在治疗6次后均获得完全缓解，有4例在停药3个月内复发，2例缓解持续数月之久，提示卡那单抗对Schnitzler综合征具有更好的疗效［10］。

2.4TNF?α抑制剂：主要有依那西普、阿达木单抗等。有报道，20例CU患者常规治疗无效，曾先后或联合使用泼尼松（25mg/d）、硫唑嘌呤（mg/d）、环孢菌素A（每天3mg/kg），吗替麦考酚酯（1mg/d）或甚至使用奥马珠单抗（每月mg），均无效或出现不良反应而放弃。该作者随机选择16例和4例分别用阿达木单抗和依那西普治疗，有12例（阿达木单抗组9例，依那西普组3例）在初次治疗就得到缓解。治疗中5例有轻度上呼吸道感染，1例女性患者在皮下注射阿达木单抗出现严重头痛、眩晕、四肢乏力，脑脊液检查显示出现神经毒性反应，停止治疗后上述症状消失［11］。TNF?α抑制剂可以导致严重感染，如结核真菌，甚至恶性肿瘤的发生，从而限制在CU中使用。

2.5利妥昔单抗（rituximab）：是人鼠嵌合型的抗人CD20单抗，能够特异性地结合CD19+CD20+B淋巴细胞，通过介导抗体依赖的细胞毒性作用杀死B细胞或诱导B细胞凋亡，从而妨碍或阻止B淋巴细胞增殖或活化，主要通过抑制自身抗体产生起作用。年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于复发或难治性CD20+B细胞低度恶性或滤泡型淋巴瘤的治疗。Arkwright等［12］用利妥昔单抗治疗1例自身免疫性荨麻疹。该患儿长期口服氯雷他定只能部分缓解，给予口服泼尼松龙（20～30mg/d）可控制病情，但减量即复发。改用利妥昔单抗治疗1周后，风团和血管性水肿完全缓解，停用抗组胺药物和泼尼松龙1年内未见复发，提示利妥昔单抗不同于糖皮质激素，无停药后反弹现象。Chakravarty等［13］认为，利妥昔单抗对自身免疫性伴有IgE受体抗体型CU疗效显著。在安全性方面，利妥昔单抗严重的潜在致命性不良反应较少，但也有可能发生，因此，用于治疗严重性荨麻疹的安全性仍需大量临床观察。

2.6奥马珠单抗（omalizumab）：是一种重组的、人源性抗IgE单克隆抗体，可选择性地与IgE重链Fc片段的Cε3区结合，2分子奥马珠单抗可结合1分子IgE形成稳定的环状六聚体的大分子复合物，导致IgE容易被吞噬细胞识别、吞噬、降解，降低血循环中游离IgE水平，并下调肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的FcεRⅠ表达水平，阻止效应细胞脱颗粒，最终减缓或阻止IgE介导的炎症反应，从而阻断过敏的发生和发展。也有研究表明，奥马珠单抗不能减少肥大细胞和嗜碱性粒细胞的组胺释放，经奥马珠单抗治疗嗜碱性粒细胞数量和嗜碱性粒细胞组胺含量反而升高，推测奥马珠单抗是通过消除活化信号而非通过产生抑制信号起作用［14］。奥马珠单抗中小鼠氨基酸的序列控制5％，基本消除其免疫原性。临床研究表明，奥马珠单抗过敏反应发生率只有0.14%，具有较高的安全性［15］。Kaplan等［16］对12例抗组胺药物治疗无效的CU患者采用奥马珠单抗治疗，每2～4周使用1次，共治疗16周，治疗后的CU患者症状活动积分较治疗前明显下降，有统计学意义，其中1例中途放弃，并在整个治疗中无严重不良反应发生。有研究对47例自身免疫性荨麻疹给以奥马珠单抗治疗，治愈率为84.6%［17］。有研究显示，奥马珠单抗对特发性CU和诱导性CU完全缓解率分别为83%、70%，但停药后大部分患者在4个月内复发［18］。美国FDA已在年批准奥马珠单抗治疗年龄≥12岁且对H1抗组胺药有抵抗的慢性特发性荨麻疹患者。奥马珠单抗治疗难治性CU具有良好的效益/风险比，具有很好的耐受性，但仍不能完全根治CU。

生物制剂对糖皮质激素依赖或对组胺药抵抗的难治性荨麻疹仍具有较好疗效，并且无免疫抑制剂的毒副作用，是治疗难治性CU的有效药物之一。随着制备技术的不断提高，部分生物制剂已成为廉价药品，因此，将来具有更广阔的应用前景。

参考文献（略）

DOI：10./cma.j.issn.-..02.

《国际皮肤性病学杂志》，，43（2）：73-75

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